W dobie renesansu w Rzymie tworzyli tacy mistrzowie, jak Bramante, Rafael i Michał Anioł. Za panowania Juliusza II i Leona X, gdy miasto znów przeżywało złote lata jako artystyczna i kulturalna stolica Włoch, powstały liczne arcydzieła - freski Michała Anioła w Kaplicy Sykstyńskiej, stanze Rafaela w Pałacu Watykańskim oraz piękne budowle, m.in. Villa Farnesina, Palazzo Farnese czy Palazzo Spada, nie mówiąc już o architekturze nowej Bazyliki św. Piotra i wielu innych kościołów. Niestety, w 1527 r., wojska cesarza Karola V z dynastii Habsburgów wtargnęły do miasta, siejąc spustoszenie. Podczas trwającej rok okupacji papież Klemens VII ukrywał się w Zamku Świętego Anioła (Castel SantAngelo).
Wiek XVII wywarł największy wpływ na dzisiejsze oblicze Rzymu. Zapał kontrreformacji sprzyjał wznoszeniu imponujących świątyń, takich jak choćby kościół Il Gesu, które miały pomagać w zwalczaniu sceptycyzmu wypływającego z nowych idei religijnych. Za pontyfikatu papieża Pawła V ukończono Bazylikę św. Piotra. Gianlorenzo Bernini został naczelnym architektem i rzeźbiarzem miejskim za papieża Urbana VIII i b ył nim jeszcze za czasów kolejnego mecenasa, papieża z rodu Pamphili, Innocentego X. W XVIII w. nastąpił upadek papiestwa jako siły politycznej, czego wyrazem było zajęcie miasta przez Napoleona (w 1798 r.). Piusa VI przewieziono bezceremonialnie do Francji jako więźnia, a Napoleon proklamował kolejną republikę rzymską, która przetrwała do przywrócenia władzy papieża w 1815 r. 34 lata później dążący do zjednoczenia ruch rewolucyjny pod przewodnictwem Mazziniego ponownie ogłosił Rzym republiką, lecz wkrótce potem Mazzini został wygnany.